Youkai Akademisi, öğrencilerinin insanlarla bir arada yaşamayı öğrenen canavarlar olması dışında, görünüşte normal bir yatılı okuldur. Tüm öğrenciler insan formunda okula devam eder ve edebiyat, beden eğitimi, yabancı dil ve matematik gibi normal akademik dersleri alırlar. Bununla birlikte, Youkai Akademisi'nde altın bir kural vardır - okul arazisinde bulunan tüm insanlar derhal idam edilir! Tsukune Aono, kötü notları yüzünden hiçbir liseye giremeyen sıradan bir gençtir. Ailesi, eğitimini güvence altına almak için son bir çaba olarak onu yanlışlıkla Youkai Akademisi'ne kaydettirir. Tsukune bilmeden bu yeni dünyaya girdiğinde, kampüsteki en çekici kız olan Moka Akashiya ile karşılaşır. Moka'yla ilişkisini ilerletmek için tehlikeli diyarda kalmaya karar veren Tsukune, onun güzelliğinin altında tehditkâr bir canavarın, bir vampirin yattığını fark etmez. Rosario to Vampire, Tsukune'nin romantik maceralarını, deneyimlerini ve bir dizi güzel ama tehlikeli yaratıkla yaşadığı talihsizlikleri konu alan doğaüstü bir okul komedisidir.